没有降不了的血糖？一类新的降糖神药横空出世

来源：李青大夫 作者：李青

真的那么厉害吗？

一、现有的药物是怎么降血糖的？

从食物中消化吸收的葡萄糖，大部分随血液循环被输送到全身各个组织，产生热量供人体利用，少部分转变成糖原，储存在肝脏和肌肉组织中，待人体需要时再变成葡萄糖加以利用。

如果糖的摄入量过多，还可以转化为脂肪储存起来。而当血糖供应不足的时候，除了立刻动员肝糖原和肌糖原转变成葡萄糖外，肝脏还可以利用其他原料，比如体内的氨基酸、乳酸以及脂肪来合成葡萄糖，这种利用其他物质合成葡萄糖的过程叫糖异生。

概括起来，血糖的来源有三条途径：食物中吸收，糖原分解和糖异生；而血糖的去路也有三条途径：人体组织的摄取、利用，转变成肝糖原、肌糖原储存，转变为脂肪。

现有的降糖药都是通过影响上述途径来发挥降糖作用的。

1、胰岛素：胰岛素主要通过两个方面的作用来降血糖，一方面增加葡萄糖的利用，比如加快各个组织对葡萄糖的利用、加速糖原的合成等；另一方面减少生成，比如抑制糖异生、抑制糖原分解。

2、胰岛素促分泌剂：包括磺脲类和格列奈类促分泌剂，都是通过促进胰岛素的分泌来降血糖。

3、DPP4抑制剂（列汀类）和GLP-1激动剂：其实也是通过刺激胰岛素的分泌、抑制食欲来降低血糖。

4、二甲双胍：通过增加组织对葡萄糖的利用、抑制糖原分解、抑制糖异生来降血糖，而且具有胰岛素的增敏作用，增加胰岛素受体的敏感性而增加胰岛素的降糖作用。

5、胰岛素增敏剂：增加胰岛素受体的敏感性而增加胰岛素的降糖作用。

6、α糖苷酶抑制剂：通过减少葡萄糖的吸收来降血糖。

二、肾脏对血糖的调节也发挥着重要的作用

可能许多人还不知道，肾脏也是调节血糖的重要器官。研究发现，每天有180g葡萄糖从肾小球滤过，但又被肾小管完全回吸收，所以尿中没有糖，尿糖阴性。当血糖浓度超过11mmol/L时，从肾小球滤出的葡萄糖太多，超出了肾小管的回吸收能力，糖就会随尿排出，尿糖阳性。

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在肾小管中负责糖回吸收的物质叫“钠-葡萄糖协同转运蛋白2”，简称SGLT-2。SGLT-2主要分布在肾脏近曲小管S1段，是一种低亲和力、高转运能力的转运体，其主要生理功能是完成肾小球滤出液中90%葡萄糖的重吸收。如果SGLT-2被抑制，可以减少肾小管对葡萄糖的回吸收，大量的糖就从尿中排出，从而达到降低血糖的目的。

三、SGLT-2抑制剂

SGLT-2抑制剂就是选择性抑制SGLT-2的功能，以达到降糖的目的。因为这类药的药名都有“列净”二字，所以称“列净类”。目前全球共有6种SGLT-2抑制剂上市，分别为：达格列净、恩格列净、坎格列净、依格列净、鲁格列净和托格列净。其中，达格列净已被批准在中国上市，中文名为“安达糖”。

安达糖具有非常强的降血糖作用：

多项研究表明，安达糖对2型糖尿病患者的空腹血糖和糖化血红蛋白都有明显的降低作用。一片安达糖（10mg）疗效相当于二甲双胍缓释剂4片（2000mg），降低糖化血红蛋白疗效与磺脲类相当，而低血糖发生率极低。

此外，安达糖还有降糖外的效应：

1、减重：安达糖主要通过减少脂肪量和利尿排水来降低体重，研究证实，安达糖单药治疗后体重平均降低2.1kg，与二甲双胍联用102周患者体重最大下降达4.54 kg。减重作用在用药后3~6个月达到峰值，并可长时间维持。

2、轻度降压：安达糖主要通过利尿、减重来降压。研究证实，安达糖单药使用平均降低3~4/1~2mmHg的血压，收缩压>140mmHg时的血压下降更加显著；安达糖与ACEI（普利类降压药）或ARB（沙坦类降压药）联用，可额外降低收缩压4.3 mmHg。

3、肾脏保护：安达糖具有降尿蛋白和稳定肾小球滤过滤的作用，无论治疗前有没有慢性肾脏病都是如此。另有研究证实，安达糖还可以减少肾病的发生率。

4、降尿酸：多项研究证实安达糖可以降低10%~15%的血尿酸水平。葡萄糖和尿酸的在肾小管的回吸收机制与部位都非常相似，安达糖抑制尿糖回吸收的同时也抑制了尿酸的回吸收。安达糖的降尿酸机制可能参与了其心血管及肾脏保护作用。

5、心血管获益

2016年12月，FDA正式批准了恩格列净新适应症：在合并心血管疾病的2型糖尿病患者中降低心血管死亡，恩格列净成为首个被FDA认可能降低心血管死亡的降糖药，令二甲双胍都望尘莫及。这些心血管获益是这一类药都具备的类效应还是恩格列净所独有，目前尚不清楚。

四、SGLT-2抑制剂的不良反应及潜在风险

1、泌尿生殖系统感染：安达糖使尿糖的浓度升高，细菌容易在尿液中繁殖，所以容易发生泌尿生殖道感染。泌尿生殖系统感染风险是SGLT-2抑制剂明确的不良反应。在老年或体质衰弱的患者中应用时，必须考虑这种感染风险。

2、骨折及下肢截肢风险：美国FDA曾先后发出坎格列净可能增加骨折及下肢截肢风险的警告，现在还不清楚这是偶然发生还是为坎格列净所独有。达格列净和恩格列净的研究中没有发现骨折风险增高。

五、安达糖在中国的临床实践证据

中国人群的临床研究显示，治疗24周时，安达糖10 mg可以显著降低糖化血红蛋白达1.16%，而这个作用在高血糖患者（糖化血红蛋白≥9.0%）中疗效更佳，降幅达1.84%。

此外，应用安达糖10 mg者体重降低2.33 kg，体重下降＞5%者达30.5%，腰围减小幅度亦较大；安达糖10 mg可使收缩压和舒张压分别降低1.9mmHg和1.1mmHg。

安全性方面，安达糖治疗者生殖感染和尿路感染较对照组略多，但无严重事件。无死亡或肾衰竭、肾盂肾炎、血容量不足引起的不良事件，安全性好，低血糖罕见，无重度低血糖事件或因此中断治疗。

研究证实，对于仅靠饮食与运动干预血糖仍控制不佳的亚洲及中国2型糖尿病患者，安达糖在显著降糖的同时带来了减轻体重和降低血压的额外益处，且安全性好。

SGLT-2抑制剂在全球上市已有4年之久，已被美国和欧洲糖尿病学会、美国临床内分泌医师协会、国际糖尿病联盟老年糖尿病患者治疗指南推荐为2型糖尿病治疗一线/二线用药。总的评价是，降糖效果显著，低血糖罕见，有减重、降压的额外收获，安全性好。