实锤，非布司他降尿酸却增加死亡风险，FDA已经从警告升级为行动！

来源：肾上线  作者：宋岩

非布司他更新处方信息

非布司他，作为降尿酸的主要药物之一，最近过得不太平。

FDA对非布司他予以黑框警告：非布司他增加使用者的心血管性死亡及全因死亡率。

并且对非布司他的使用范围做了明确规定：仅用于别嘌醇治疗效果不佳或者是对别嘌醇有严重副作用的患者。

这到底是怎么一回事？有请宋岩医生为大家详细解释。

相比于已经在临床使用了50多年的老药别嘌醇，非布司他算是痛风界的“新贵”。

非布司他由日本制药公司武田制药研发。2009年美国食品药品监督管理局（FDA）批准非布司他（febuxostat，商品名 Uloric）在美国上市，2013 年中国国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准非布司他在中国上市。

然而自上市以来，围绕在非布司他上的安全性讨论，尤其是心血管方面的副作用，一直是这个药争议的焦点。

非布司他降尿酸疗效确切

痛风是由于一种叫“尿酸”的物质在人体内积累，导致一个关节或者多个关节出现发红、肿胀和疼痛。

尿酸是嘌呤降解的最终产物，下图为体内尿酸形成的步骤：

最后一个步骤中，黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶的催化下，氧化生成尿酸。别嘌醇和非布司他在作用机制上，都属于黄嘌呤氧化酶的抑制剂，通过干扰黄嘌呤氧化酶的工作（两者干扰方式不同），使得体内尿酸生成减少，从而降低血尿酸的值。

在III期临床试验中，762例痛风患者（尿酸＞476umol/l）被随机分配给予别嘌醇（300mg）或非布司他（80mg或120mg），结果显示，使用80mg或120mg非布司他的患者，降尿酸效果显著比用300mg别嘌醇要好。

（40mg非布司他与300mg别嘌醇疗效相当）

非布司他的心血管副作用

非布司他降尿酸的疗效确切，然而“人无完人，药无完药”，在安全性试验上，出现了争议。

非布司他在上市之初，FDA就要求武田公司扩大安全性临床试验。这项上市后的大规模安全性试验纳入了6000多位服用别嘌醇或非布司他的痛风患者，试验主要的终点是出现任何终点事件的时间，终点事件包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑卒中、心血管性死亡。

当时在初步调查中，并没有发现非布司他增加联和事件发生风险。然而，单独评估各项心血管结局时，发现非布司他与别嘌醇相比，心血管性死亡、全因死亡和主要终点的绝对危险度分别为4.3% VS 3.2%、7.8% VS 6.4%和10.8% VS 10.4%。

针对这一结果，FDA在2017年发布了警告，告知公众非布司他可能比别嘌醇更容易引起心血管不良事件。同时，报告称会进一步深入评估它的安全性问题。

而就在最近，FDA对非布司他的安全性审查有了最终结果评定，结论是非布司他增加心血管性死亡和全因死亡风险，并且将非布司他的使用范围限定在特定的患者上---没有得到有效治疗或者是别嘌醇有副作用。也就有了这篇文章开头黑框警告的内容。

所谓黑框警告，是FDA对上市药物采取的最严重的一种警告形式，这种警告会出现在药物说明书的最前端，并且用加粗加黑的边框来显示，用这种醒目的标志提醒医生和患者在使用过程中可能存在的重大安全性问题，谨慎权衡用药利弊。

痛风患者该怎么办？还能用吗？

如果您正在使用这个药，在没有和医生沟通之前，不要擅自停用，因为停药可能会加重痛风。

对于医生，非布司他建议仅用于别嘌醇治疗效果不佳或者出现严重副作用、不能耐受别嘌醇的患者。并且告知患者，如果出现以下症状，立刻就医：

• 胸痛 

• 呼吸急促 

• 心跳加速或不规则

• 身体一侧麻木或虚弱

• 头晕

• 说话费劲

• 突然剧烈头痛

无症状高尿酸呢？

对于没有痛风的高尿酸患者，不管是专家共识还是药物说明书，均不推荐非布司他用于无症状的高尿酸。

CFDA说明书适应症

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参考文献：

FDA adds Boxed Warning for increased risk of death with gout medicine Uloric (febuxostat)

FDA Drug Safety Communication: FDA to evaluate increased risk of heart-related death and death from all causes with the gout medicine febuxostat (Uloric)

Urate balance.uptodate

Treatment of gout flares.uptodate

Febuxostat Compared with Allopurinol in Patients with Hyperuricemia and Gout.NEJM

高尿酸血症和痛风治疗的中国专家共识.中华内分泌代谢杂志