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长寿的同时更健康:如何增强对老年疾病的抵抗力?

作者:大象公会 来源:大象公会 公众号
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04-01

本文由《Nature 自然科研》授权转载,欢迎访问关注。





原文作者:Ilaria Bellantuono

Ilaria Bellantuono和12名联署人提出,只延长生命是不够的。我们需要想方设法增强对多种老年疾病的抵抗力。

到2050年,全球超过60岁的人预计会有20亿,或者说占世界总人口的22%;而2015年花甲老人只占世界人口的12%。对很多人来说,更长的寿命意味着会受更长时间的慢性病所苦,例如关节炎、2型糖尿病、癌症和阿尔兹海默症。

对衰老的研究基本都关注寿命,而非保持健康的年数。

图片来源:Brandon Thibodeaux/Anzenberger/eyevine

例如在欧洲,2014年出生的女性的预期寿命比2006年出生的女性要长1.6年;男性则长2.3年。但是2014年出生的女性预期会少享受0.7年的健康身体,而男性则没有变化(见图“更长寿命,更长什么?”)。按这个趋势走下去,医疗和其他费用都会飞速上升。


一类被称为防衰老剂的药物可能可以推迟多种老年病同时发作(多重病症),并强化抵抗力。在多种动物模型中,这些药物可以预防心脏、肌肉、免疫系统等方面的疾病。2014年,研究人员报告了防衰老剂在65岁以上人群中的第一次临床实验的结果:RAD001这种药物强化了机体对流感疫苗的免疫反应。


现在已经有超过200种化合物被划分为防衰老剂。但是有很多因素让这些药物无法进入临床。


在此,我们提出加速临床转化所必不可少的三个步骤,它们是由欧盟资助的COST Action BM1402: MouseAGE网络在过去的三年里提炼出来的。参与该网络的人包括了学界与业界的科学家、临床医生和监管者,他们与全球相关领域的其他专家也有合作。

成熟的领域

在过去的十年里,人们对人类变老时发生的生理变化有了相当深入的认识。



Ilaria Bellantuono解释为什么很难研发抗衰老药物


几种老年病,包括糖尿病、帕金森症和阿尔兹海默症,似乎有着共同的深层机制。对400多例人类与动物模型的研究表明,六种疾病有着相似的成因:其中涉及DNA损伤(例如自由基造成的损伤)细胞衰老(细胞停止分裂,开始分泌炎症因子),以及炎症和自噬(细胞器降解和蛋白质错误折叠等)


这可能可以解释为什么65岁以上的老人比年轻人更容易同时发生多种疾病。例如在美国,65岁以上的糖尿病患者里有70%会死于心脏病


人们还认识到,一种老年病可以加速其他老年病的发生。2014年的一项研究表明,75岁以上的糖尿病患者在接下来的3年内得其他疾病的概率比健康人要高一倍以上


不仅如此,在80岁以上的老年人中,有四分之一到一半会体质衰弱。由于逐渐积累下的体质损伤,他们更难从感染、摔倒或其他小型应激反应中恢复。人们尚不清楚是多重病症导致体质衰弱还是体质衰弱导致多重病症,还是两者无直接关系。


至今为止,抗衰老的研究主要都集中在单一疾病或是延缓死亡上。这意味着我们在很多老年病的治疗和预防上并没有将衰老的根本机制作为治疗重点。更重要的是,有着多重病症的患者会同时服用多种通常有副作用的药物。

走向临床转化的三个步骤

过去几年的小鼠研究表明,很多组织的衰老或是可以推迟的,疾病也一样。雷帕霉素、二甲双胍和senolytic(用于消除衰老细胞)等药物可以减缓白内障、骨性关节炎、骨质疏松和肌肉萎缩,并可以增强心脏功能。


想要使它们适用于人类,就必须有三方面的进步。


定义一致化。为了让药物获批用于临床,药品开发者必须先确认适应症,也就是研究者要获准对哪一种疾病的患者进行药物试验。专业组织如国际老年医学和老年病学协会必须在多重病症和体质衰弱的定义上达成一致。而世界卫生组织(WHO)和美国医保和医助服务中心(CMS)必须接受这些定义。(CMS颁布的条文会影响人们能否在接受某种疾病治疗后得到医保赔付。)


多重病症没有标准化定义。有些研究者使用这个术语描述2种疾病共同发生的情况,有些是5种,有些是13种,诸如此类。这使得比较不同的研究变得非常困难,并且难以确定哪些疾病有着更高的共发率。


定义一致化要求我们明确譬如5种或10种需要优先关注的老年病;其中哪些最可能共同发生;不同疾病的发生是否有先后;并研究出它们共同的病理路径。

孩子们拜访日本一所老人院的老人。

图片来源:Jun Michael Park/laif/eyevine

类似地,虽然临床医师和研究者都基本同意体质衰弱这个临床术语的有效性,其定义同样缺乏共识,也没有标准化的评价标准。有些人会认为体质衰弱意味着以下几项中有三项发生:虚弱、行动迟缓、身体活动程度低、自行报告疲劳和不明原因的体重减轻。一种更定量的评价手段试图用“衰弱指数”来记录积累起来的身体损伤(包括听力丧失、心情低落和痴呆)


在过去三年左右的时间里,至少有六个国际学会召开了会议,试图鼓励科学家和医生在体质衰弱的定义上达成共识。其中包括了国际老年医学和老年病学协会、国际营养和老化学院等等。这项工作应当加速开展并扩大规模,而且需要一个例如WHO、美国食品与药品监督局(FDA)或欧洲药品管理局(EMA)这样的协调机构领导。


改进动物模型2型糖尿病、阿尔兹海默症、中风、心血管疾病、骨性关节炎和骨质疏松都有很多小鼠模型。但是,为了节省费用和时间,通常在小鼠2-6个月大的时候就会诱导目标疾病发生(常用的实验室小鼠平均寿命是22个月)。研究者可能会删除一个关键基因或移除某个器官(例如卵巢)来诱发某种疾病(例如骨质疏松)。这就意味着细胞老化对疾病发展的影响很少被纳入考虑。


我们恳切建议研究者开发一些对高龄动物诱发疾病的小鼠模型。


一些研究者已经提出了基于被加速衰老的品种的多重病症模型。例如, DNA损伤修复基因Ercc1被删除的小鼠会发生多个组织机能障碍。同样,我们建议在更老的小鼠体内诱发这种表型。


至今为止,制造高龄多重病症的小鼠模型只有为数不多的尝试,并遇到了很多挑战。在一些例子里,预计会使病情恶化的遗传改造反而改善了病情。


研究者可能需要删除多个基因:每种特定的疾病对应一个或几个基因。或许最终会发现其他物种——例如狗或狒狒——能提供更好的多重病症模型。


即使为小鼠构建高龄多重病症模型非常有难度,我们仍然可以用小鼠作为初始测试对象来验证备选的防衰老剂是否有效,观察药物对组织机能障碍的效果,并单独地研究单一疾病。


不过,构建良好的体质衰弱小鼠模型可能更为简单。


2014年,人们将一套包含了31个参数(包括握力和体重,但是不包括认知能力)的体质衰弱衡量体系应用在小鼠身上,发现C57BL/6J小鼠会随着衰老产生轻微的体质衰弱。


想要构建更严重的体质衰弱模型,我们推荐研究者和对待疾病一样,表征早衰的转基因小鼠模型。除了删除了Ercc1的品系以外,研究者还可以研究一些会导致早衰的基因异常的小鼠模型,例如Werner综合征或是Hutchinson-Gilford综合征,并在超过12个月大的小鼠体内诱发基因删除。我们还建议研究者表征一些基础衰老机制——例如发炎或端粒维持——被破坏的模型。例如,一些敲除端粒酶的小鼠会有特别短的端粒,这些小鼠在6-12个月大的时候就会产生多种缺陷。


我们鼓励研究者做这些事情是为了依据临床相关的应激源,例如无法行动、手术、化疗或放疗,评估体质衰弱。


统一测量方法要在临床前试验和临床中评估防衰老剂,需要研究者明确在模式生物和病人身上应该测量哪些数据。


我们推荐研究者首先关注药品对体质衰弱的效果。这有助于设计时间短、性价比高的临床试验。我们还建议研究者优先测量那些对患者有实在益处的数据,因为这可以让防衰老剂的临床测试更快获批。例如,测量一个人行走400米的能力就好过测量肌肉质量,因为这可以提高病人独立生活的能力。研究者之后就应当在模式生物中找出与之对应的数据。


有很多工具可以作为监测体质衰弱的老年人的抵抗力的起点,其中包括询问老年人疲劳、疼痛、体重下降等等所带来的定性数据,或是测量行动力相关的步速、起身时间、行走特定距离所需时间的测试。监管机构很可能会接受“提高行动力”这一目标。行动力可以很好地预测一个人是否残疾,多长时间待在医院,死亡率和医保费用。它测量起来非常简单,并且它和重要的临床变化之间的关系非常清楚。


我们还鼓励在动物身上开发更好的测量体质衰弱的方法。例如,我们应当找到方法来测量心血管、认知系统、新陈代谢系统、神经肌肉系统、肌肉骨骼系统和免疫系统的健康,以及体重减少、应激反应和承受压力的能力。我们可以利用基因组学和蛋白质组学找到生物标记,从而监测干预手段的早期效果。


所有这些进步都需要一套总体架构来实现。通过这些框架,让科学家可以使用标准化的方法协同开展研究,就好像过去十年,小鼠基因组研究领域里欧盟资助的临床研究网络INFRAFRONTIER那样。

立刻行动

概念验证性质的临床研究或可以在十年内验证防衰老剂对提高体质衰弱患者的免疫力是否有价值。事实上,我们希望业界、学界的科学家和FDA、EMA等监管机构能够立刻行动起来,为体质衰弱并患有慢性阻塞性肺病、髋部骨折和癌症等疾病的患者进行临床前试验和临床试验——这甚至应当在体质衰弱和多重病症的标准化定义敲定之前就开始。


研究者可能不需要花上十年时间等待多种疾病发生,就可以在几周内证明某种药物是否有效(利用行动力或是住院时间等数据)。如果这些试验成功的话,就可以引导人们在定义、动物模型和药物的测量方法上下更多功夫。


有很多因素让防衰老剂无力改变大量患者的生活,其中包括:这需要很多人共同努力;业界更加关注短期效益;研究者需要接受一定的绩效评估(例如,发表更多文章比帮助整个领域明确定义更重要)随着老龄人口的不断增长,许多国家的社保和医保系统走到了危机边缘,我们必须采取新的手段了。

原文以Find drugs that delay many diseases of old age为标题

发布在2018年2月14日《自然》评论上


Nature|doi:10.1038/d41586-018-01668-0




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