这款『神药』的诞生，本身就是一个传奇

来源：海上柳叶刀 作者：药明康德

格列卫的横空出世，堪称转化医学的世纪经典。

很多朋友都知道，近日大热影片《我不是药神》中的格列宁，其实就是嗤声国际的“神药”格列卫。

格列卫是“甲磺酸伊马替尼（Imatinib Mesilate）”在中国大陆的商品音译名，其在欧、澳及南美洲被称为“Glivec”，在美国则被称为“Gleevec”，是诺华制药公司（Novartis）研发的一种针对酪氨酸激酶BCR-ABL的分子靶向药物，现作为费城染色体 （Philadelphia chromosome）阳性的慢性粒细胞白血病(CML)的一线用药，有效率高达95%，且用于治疗胃肠道间质瘤（GIST）也取得了确切疗效。

格列卫在治疗CML与GIST上的巨大成功，引起了医学界和科学界的极大关注。然而，很少有人知道，从1960年格列卫的作用靶点“费城染色体”的发现算起，直到2001年5月及2002年2月美国FDA分别批准格列卫应用于CML及GIST的治疗，时间跨越了约半个世纪，且是为数不多的仅通过了I期临床，就以“绿色通道”形式直接获批的临床一线新药。

更少有人知道在格列卫的孕育过程中，直接或间接造就了两项“世界第一”（首次发现肿瘤细胞中的染色体变异；首次发现染色体易位现象），5位美国科学院院士，5位Lasker临床医学研究奖得主（美国的诺贝尔奖）以及1位美国国家自然科学奖得主（类似我国的最高科学技术奖）。

而格列卫本身凝聚着多个国家几代肿瘤学家、药学家、临床医学家的共同智慧，更是基础研究所、药物研发公司、临床医疗中心密切合作造就的转化医学的世纪经典。

让我们先把时钟拨回到100年前。当时的科学家们对癌症知之甚少，主流学界也简单地把癌症归因于病毒感染或是环境因素。但一名叫做西奥多·勃法瑞（Theodor Boveri）的科学家却不这么看。在动物实验中，一些生理学家发现有丝分裂的异常，会让海胆出现类似于癌症发作的现象。基于这些观察，西奥多也提出了几个假设：

• 肿瘤细胞的遗传物质也许不稳定

• 肿瘤可能是从单个癌细胞发育而来

• 染色体异常使肿瘤细胞的生长失控

• 导致肿瘤的遗传变化发生在比染色体更小的尺度上，所以我们无法通过显微镜观察

▲西奥多的假设极富前瞻性（图片来源：See page for author [Public domain], via Wikimedia Commons）

以目前对癌症的理解，我们不难发现，西奥多百年前的假设竟如此富有前瞻性。但他的灵光一闪实在太过超前了——限于科研能力的局限，直到1921年，科学家们还相信人类的基因组里有48条染色体。可以想象，西奥多那不合时宜的天才想法，注定无法得到时代的验证与认可。

几十年后，随着细胞遗传学的兴起，科学家们方才意识到，染色体也许和疾病也有着关联：他们发现，罹患唐氏综合症的患者有3条21号染色体，而特纳氏综合症的患者，其X染色体会出现部分或完全的缺失。这些病例清楚地证明染色体异常会导致疾病，那癌症是否也是染色体异常的后果呢？

起初，科学家们并没有达成共识。以白血病为例，一些肿瘤学家只是粗略地对它们进行了分析，然后宣布未能找到任何特殊的染色体异常。在1960年，当时一位著名的学者更是在大量分析后断言，在绝大部分的人类肿瘤细胞中，染色体都是正常的。

然而，同年刊登在《科学》杂志上的一篇论文，却给癌症研究领域带来了一场地震。

▲短短三段文字，永远改变了人类对白血病的认识（图片来源：CMLeukemia）

1956年，一名叫做彼得·诺维尔（Peter Nowell）的年轻人从海军退役，回到了故乡费城。在那里，他加入了宾夕法尼亚大学病理系，主攻白血病和淋巴瘤的研究。

▲费城染色体的发现者之一彼得·诺维尔教授（图片来源：宾夕法尼亚大学纪念网站）

彼得也想探明染色体与血液癌症之间的关系。和当时的许多研究人员不同，他决定用一种新颖的染色技术标记染色体，好更清楚地看清它们的结构——细胞先在玻璃片上生长到一定阶段，再被泡在水中涨裂。随后，渗入细胞的姬姆萨染液（Giemsa Staining）能使染色体从细胞中显现出来。

“当时我对染色体一窍不通，”彼得在多年后的一次采访中回答为何要观察染色体：“我只是觉得不该把它们弃之一旁。”

人类历史的进程，总会在不经意下得到推动。彼得的好奇心很快带来了收获。没过多久，他与研究生一起发现了一个有趣的现象：在慢性骨髓性白血病（CML）患者的癌细胞中，第22号染色体明显要更短。

▲一些白血病患者的第22号染色体要明显更短（图片来源：《自然》）

研究人员们敏锐地意识到，这个染色体异常，或许就是此类慢性白血病的潜在病因。后续研究中，研究人员们进一步观察了7名白血病患者的染色体，每一名都带有短小的22号染色体。在接下来的几年中，彼得和他的同事们接连发表多篇论文，向全世界宣告他们的发现。

“每一个典型的病例，每一个细胞都带有这个变异，”彼得说道：“对我来说，这意味着两点。首先，这个遗传变异对这一类型的癌症发作至关重要；其次，这些肿瘤确实是从发生变异的单个细胞生长而来。”

整个癌症研究领域为之震动！为了表彰宾夕法尼亚大学做出的这一重要发现，患者体内异常的22号染色体也被命名为“费城染色体”。2016年的圣诞节次日，88岁的彼得迎来了生命的终点。在费城近郊出生，也在费城近郊辞世。因为彼得，那座离他只有几十英里的城，永远在人类的抗癌史上留下了自己的名字。

费城染色体的发现是白血病研究领域的一个重要突破，但却不是终点。相反，它连新药研发道路上迈出的第一步都算不上。光靠染色体异常这一现象，我们依然不知道背后的致病机理。如果我们连疾病的根源都没搞清，又要如何去治疗它呢？

1973年，芝加哥大学的珍妮特·罗利（Janet Rowley）教授在彼得的发现基础上，又前进了一层。她的团队发现，费城染色体之所以短，是因为发生了染色体的易位——人类的9号染色体与22号染色体发生了一部分的交换，让22号染色体短上那么一截。她敏锐地指出，这个特殊的易位背后，一定存在着某种特殊的致癌机理。

▲费城染色体的致癌原因（图片来源：By Aryn89 [CC BY-SA 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0)], from Wikimedia Commons）

为了找到这个致癌机理，我们又等待了10年的时间。1983年，美国国立癌症研究所（NCI）与Erasmus大学的学者们发现，由于两条染色体之间发生的交错易位，9号染色体上的Abl基因，恰好与22号染色体上的BCR基因连到了一块，产生了一条BCR-Abl融合基因。这条融合基因编码了一种奇特的酪氨酸激酶。对常规酪氨酸激酶而言，它们的活性受到了严格的控制，不会突然失控；但BCR-Abl蛋白则不同。它不受其他分子的控制，一直处于活跃状态。这就好像是细胞锁死了油门，导致不受控的细胞分裂，引起癌症。

当研究人员们将融合基因导入小鼠的体内后，小鼠果然出现了致命的白血病症状。这个发现也最终证实，BCR与Abl两条基因的融合，是此类白血病的根本原因。而这一发现距离彼得在1960年发表的论文，已经过去了整整30年。直到这一刻，人类才从未知的领域中探索到了足够多的新知，准备迎接新药研发的挑战。

在上世纪80年代末，Ciba‑Geigy公司（现属于诺华集团）的科学家们启动了一系列寻找蛋白激酶抑制剂的项目。在一个针对蛋白激酶C（PKC）的项目中，研究人员们发现一种2-苯氨基嘧啶（2-phenylamino-pyrimidine）的衍生物展现出了成药的潜力，能同时抑制丝氨酸/苏氨酸激酶与酪氨酸激酶。尽管这种衍生物的特异性较差，无法直接用于治疗，但它却为新药研发人员们提供了一个研发的起点。

在这个化合物的基础上，研究人员们做了一系列的合成尝试，不断优化这一分子的特性：在嘧啶的3号位上添加的吡啶基团能增加其在细胞内的活性；苯环上添加的苯甲酰胺基团能增强对酪氨酸激酶的抑制能力；苯胺基苯环6号位的修饰进一步增强了对酪氨酸激酶的抑制；N-甲基哌嗪的侧链添加则极大地改善了这个分子的溶解度，使得口服用药成为可能。

▲新药研发绝非一步登天，其中离不开各种设计与优化（图片来源：《Blood》）

经过一系列的设计与修饰，这款分子彰显出了极高的特异性抑制能力。只要细胞表达BCR-Abl蛋白，其生长就会被这款分子抑制。研究人员相信是时候将它推进到下一阶段了。这款分子的代号是CGP57148B，后来有了一个更为响亮的名字——伊马替尼（imatinib）。

在小鼠实验中，研究人员们进一步优化了这款分子的疗程和剂量。这些小鼠接受了为期11天的治疗，每天使用3次药物。无论是腹腔给药（每公斤体重使用50mg），还是口服给药（每公斤体重使用160mg），在治疗的48个小时后，癌症都得到了明显的控制。在治疗后的第八天，所有经过治疗的小鼠，症状都消失了。有三分之二（8/12）的小鼠在接下来的200天里，都没有出现疾病复发。这些积极数据，也终于将伊马替尼带到了人体试验的门前。

1998年6月，伊马替尼迎来了历史性的一天——它终于进入了人体试验阶段。在这项1期临床试验中，研究人员们的主要目的，是寻找最大耐受剂量，探索这款药物的安全性。研究招募了一群经过治疗，但病情依旧严重的患者，并让他们接受每日伊马替尼的口服疗法。研究表明该药物不但耐受良好，而且有着堪称奇迹般的疗效：接受300mg剂量的54名患者中，有53名出现了血液学上的完全缓解（complete hematologic responses ，CHR）。

这一可喜的结果，迅速将伊马替尼带往了2期临床试验。1999年启动的2期临床试验再次验证了1期试验中观察到的积极疗效。更为可喜的是，这些疗效看来相当持久：在治疗的一年半后，患者的无进展生存率依然达到了89.2%。基于其出色的治疗效果，美国FDA在2期临床试验后，就加速批准这款新药问世，治疗慢性骨髓性白血病。而这款药物的产品名，就是我们所熟知的格列卫。

▲3期临床中，格列卫的效果完胜标准疗法（图片来源：《Blood》）

获批之后，研究人员们完成了3期临床试验的工作。相比标准疗法，它在所有指标上都彰显出了显著的疗效。在格列卫诞生前，只有30%的慢性骨髓性白血病患者能在确诊后活过5年。格列卫将这一数字从30%提高到了89%，且在5年后，依旧有98%的患者取得了血液学上的完全缓解。为此，它也被列入了世界卫生组织的基本药物标准清单，被认为是医疗系统中“最为有效、最为安全，满足最重大需求”的基本药物之一。

从1960年“费城染色体”发现，到2008年FDA批准“格列卫”用于GIST手术切除后的辅助治疗，经历约半个世纪。

格列卫的这半个世纪大概可以分为三个阶段：

1/1960年Nowell发现费城染色体；

2/1973年Rowley确定费城染色体为9号染色体与22号染色体的易位；

3/1982年Annelies证实易位产生的BCR-ABL融合基因为导致CML的原因。

包括4个标志性事件：

1/1994年，LYDON与Druker合成STI-571；

2/1994-1998年，临床前期实验取得巨大成功；

3/2001年，I期临床取得巨大成功，获得FDA批准作为治疗CML和不可切除或转移GIST的一线药物；

4/2001年-2002年，Kuriyan阐明STI-571与BCR-ABL作用的生物物理机制。

1/Sawyers阐明CML肿瘤细胞耐药的分子机制，并联合百时美施贵宝制药公司成功合成Dasatinib；

2/Dasatinib 的I期临床试验取得巨大成功，同年获得FDA批准作为格列卫耐药的 CML的二线用药；

3/Demetri领导完成辉瑞制药公司Sunitinib治疗格列卫耐药的不可切除或转移GIST临床试验，取得巨大成功，2006年获得FDA批准作为二线用药；

4/2008年，FDA批准格列卫用于GIST手术切除后的辅助治疗。

我们看到了在这一波澜壮阔的半个世纪中一个实验室发现如何随着科学技术的发展一步一步走出实验室，在科研院所、药物研发公司与大型临床医疗中心的协作下，最后创造了无数的生命奇迹，造就了一大批学术巨擘，创造了每年数十亿美元的经济价值。

随着上世纪80年代开始，分子生物学、遗传学、生物物理学等基础学科的迅猛发展，以及我国对基础研究持续多年的巨大投入，已产生了一批极富潜力的重大疾病的预防、治疗靶点，而这些潜在的新“费城染色体”如何再次走出实验室，成功走向临床，再次创造生命的奇迹，造就我国新一代学术巨匠、发展具有我国自主知识产权的新药，创造更大的经济社会效益，成为我国医学科学事业厄待解决的难题。

首先，生产成本肯定不是问题。我们的邻国印度就生产了大量的格列卫仿制药，价格仅是正品药物的5%到10%左右。从印度购买仿制格列卫，一个月的用药仅需一两千元人民币，与正品药的价格有着天壤之别。

那么，研发成本是不是药价高企不下的原因呢？是，也不是。以格列卫为例，13年的研发工作消耗了巨大的投入，达到数十亿美元之巨。然而，Druker等专家在2013年的公开信中指出，按2001年上市时候的价格，诺华只需2年便可收回对于格列卫的研发所投入的成本。

但是，药物公司的账却不是这么算的。在格列卫的研发故事中我们可以看到，药物的研发有很多阶段，而每一个阶段都有很大的淘汰比率，也就是说，很多药物的研发都走不到上市盈利这一步。由于各个药物公司的研发计划都是保密的，很难对于失败的研发项目及其所消耗的成本进行准确的统计。但总体来讲，每100个药物研发项目中，大概成功的只能有1个，甚至1个都没有。

我们不妨粗略地做个计算，假设每个项目平均花掉了药物公司1亿美元的研发费用，那么100个项目就用掉了100亿。可是，其中失败的那99个都不会产生任何利润，只能由成功的那1个来分摊这些成本。换句话说，成功的这1个项目或许直接研发成本是5亿，甚至10亿，但它必须承担100亿的成本才能让药物公司整体盈利。

这样的成本分摊没有具体的公式可寻，看起来似乎也不合理。但是对于现代国际药企来说，股东的压力是不得不面对的。一旦药企亏损，甚至只是盈利未达预期，股价就会应声下跌，公司就不得不做出调整。

实际上，现代药物研发的平均成本已经高到了国际大型制药公司也难以承受的程度。前些年，国际药企瞄准中国的“廉价科技劳动力”，在中国建立了众多研发机构。如今，国际第一大疫苗公司葛兰素史克受业绩低迷的影响，刚刚关闭了其在上海张江的中国研发中心；国际第一大胰岛素药物公司诺和诺德同样因为年度增长未达预期，被丹麦媒体爆出即将全球大裁员的消息，其在中国等国家的海外研发中心也是首当其冲。

与这些药企的疲软表现相反，生产格列卫的诺华公司近年来的发展势头则十分强劲，不仅新药连连，而且还成为FDA批准的第一家可以提供CAR-T疗法的医药公司。CAR-T疗法如今的地位，俨然就是当年的格列卫，只不过比格列卫更耀眼，前景更广阔。

简单来说，CAR-T疗法就是通过基因工程来改造病人自己的白细胞，让它们能够识别并攻击病人自己的癌细胞。这种方法被认为有希望成为人类最终攻克癌症的终极疗法，因此其研发的竞争非常激烈，面临的技术问题也非常多。诺华能够成为最终的胜出者，无疑与其强大的资金支持有关，而这强大的资金支持中，格列卫的销售收入无疑是一个重要组成部分。

或许可以说，格列卫的高售价在一定程度上有助于促成CAR-T的尽早投入市场。